La adolescente Susan Murphy (Reese Witherspoon) es golpeada por un meteorito el día de su boda con DerekDietl (Paul Rudd),la  absorción de una sustancia llamada quantonium la hace crecer como un gigante. Alertó a la caída de meteoritos, los militares llegan y captura de Susan, que se denomina el monstruo “Ginormica”, y enviado a un centro penitenciario de alto secreto encabezado por el General WR Monger (Kiefer Sutherland), donde se encuentra con su monstruo compañero preso: BOB (Seth Rogen), una masa sin cerebro, gelatinosa indestructible, el Dr. Cockroach, Ph.D. (Hugh Laurie), un científico loco con la cabeza y las capacidades de una cucaracha, el Eslabón Perdido (Will Arnett), un híbrido de pez anfibio mono, y Insectosaurio, una larva masiva que es más grande que Susan. Los monstruos se les prohíbe tener cualquier contacto con el mundo exterior, lo que hace que Susan se sienten muy aislados y desean regresar a su antigua vida.

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